Klinik und Poliklinik für Neurologie

Tremor und MRgFUS

Tremor ist eine häufige Bewegungsstörung. Er wird als unwillkürliche rhythmische Oszillation eines oder mehrerer Körperabschnitte definiert. Man unterscheidet beschreibend einen Ruhetremor von einem Aktionstremor. Letzterer kann in Haltetremor, Bewegungstremor und Intentionstremor (Zielbewegungs-tremor) unterteilt werden. Der klassische essenzielle Tremor ist eine oft langsam, manchmal aber auch rasch progrediente Erkrankung mit vorwiegendem Aktions- inklusive Haltetremor.

Durch Tremor kann es zu erheblichen Einschränkungen bei alltäglichen Aktivitäten kommen. Die Ausführung verschiedenster Tätigkeiten und Handlungen kann bei den Erkrankten zu großen Schwierigkeiten führen. 85% der Patienten berichten über eine Änderung des Lebensstils und 15% leiden unter signifikanten krankheitsbedingten Einschränkungen.

Für die Behandlung des essenziellen Tremors stehen zahlreiche Medikamente zur Verfügung. Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie unterteilt die medikamentöse Therapie in die des Handtremors und die des Kopf-und Stimmtremors. Insbesondere bei sehr schwer ausgeprägtem essenziellem Tremor führt die medikamentöse Behandlung häufig nicht zu ausreichender Symptomkontrolle. Zusätzlich stellen deren Nebenwirkungen einen limitierenden Faktor dar.

In klinischen Studien führen das Fehlen von Wirksamkeit und das Auftreten der beschriebenen Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie zu erheblichen Abbruchraten von ungefähr 30%.

Morbus Parkinson ist eine progressive multifaktorielle neurodegenerative Erkrankung. Ihre Haupt-symptome sind Tremor, Verlangsamung der Bewegungsabläufe und Unbeweglichkeit (Bradykinese oder Akinese), Muskelsteifheit (Rigor) sowie Störung der Halte- und Stellreflexe (posturale Instabilität). Weitere, nicht motorische Symptome umfassen verschiedene Neuropsychiatrische Störungen, Schlafstörungen, Autonome Dysfunktion und sensorische Symptome.

Zur Behandlung stehen zahlreiche Medikamente zur Verfügung. Insbesondere bei sehr schweren Erkrankungsverläufen führt die medikamentöse Behandlung jedoch häufig nicht zu ausreichender Symptomkontrolle. Wie in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie beschrieben, stehen für diese Fälle bislang insbesondere chirurgische Therapieverfahren wie beispielsweise die Tiefe Hirnstimulation (THS) zur Verfügung. Bei dieser werden mittels stereotaktisch implantierten Tiefenelektroden elektrische Impulse an die Zielregionen im Gehirn abgeben. Mit Hilfe dieses Verfahrens können Symptome wie Tremor, Rigor und Bradykinese gebessert und somit die Lebensqualität der Patienten deutlich gesteigert werden. Allerdings wird der langfristige Erfolg der THS häufig durch ein Nachlassen der Wirksamkeit geschmälert, so dass es notwendig wird, das Stimulationsfeld anzupassen. Als Nebenwirkungen des chirurgischen Eingriffs treten intrakranielle Blutungen (3% der Fälle), fehlerhafte Lage der Elektroden (bis zu 2%), Migration der Elektroden (bis zu 1,7%) und Infektionen bedingt durch die Elektrodenkabel (1% bis 8%) auf [1].

Magnetresonanz(MR)-gesteuerter hoch fokussierter Ultraschall (MRgFUS) ist ein neu entwickeltes Verfahren zur interventionellen Neuromodulation durch gezielte, nicht-invasive thermische Läsion sehr kleiner Strukturen des Zentralnervensystems. Mit diesem Verfahren ist es möglich, den essenziellen Tremor und auch Tremor i.R. der Parkinson’schen Krankheit durch adaptive Läsion des ventromedialen Thalamuskerns zu behandeln. Es ist zu erwarten, das durch adaptive Läsion von Teilen des Pallidums ähnlich wie bei der tiefen Hirnstimulation (THS), alle motorischen Kernsymptome des MP behandelt werden können.

Durch die MR-basierte Neuronavigation ist hochpräzise Lokalisation und Temperaturmonitoring in Echtzeit möglich, um die gewünschten Zielpunkte in den Basalganglien und im Thalamus in der Tiefe des Gehirns zu inaktivieren, ohne den Schädel eröffnen zu müssen. Dabei werden bis zu 1024 Ultraschallwellen, jede alleine unschädlich für das Hirngewebe, im Zielpunkt gebündelt. Dort und nur dort wird die Schallenergie in thermische Energie in einem millimetergroßen Bereich mit scharfen Grenzen umgewandelt [2-4]. Die Durchmesser der durch MRgFUS gesetzten Läsionen entsprechen etwa dem Durchmesser der Elektroden, die für die THS implantiert werden.

Durch die kontinuierliche Kontrolle der durch funktionelle Inaktivierung im Zielpunkt erzielten Effekte am wachen Patienten ist eine ungewünschte thermische Läsion ausgeschlossen. Im Gegensatz zu den älteren ablativen invasiven stereotaktischen Verfahren verspricht MRgFUS neben einer hochpräzisen Lokalisation vor allem hohe Sicherheit und durch die adaptive Herangehensweise die Möglichkeit, das Ausmaß der funktionellen Inaktivierung während der Prozedur zu variieren; eine unzureichende oder nachlassende Wirkung könnte durch Wiederholung des Eingriffs verbessert werden. Kontraindikationen für die Behandlung sind im Kern lediglich die allgemeinen Kontraindikationen zur MRT-Bildgebung (z.B. durch nicht MRT-kompatible Implantate) und eine Anamnese mit abnormalen Blutungen oder Gerinnungsstörungen, bzw. Medikation mit Wirkstoffen mit bekannter Erhöhung des Blutungsrisikos und Unmöglichkeit oder fehlende Bereitschaft zum Stillliegen während der Behandlung. Ein anhand von CT-Aufnahmen berechnetes Schädeldichte-Verhältnis von 0,45 (±0.05) oder weniger ist Voraussetzung für die Anwendung von intrakraniellem MRgFUS.

Die Dauer der Behandlung beträgt ungefähr 5 Stunden. Die Verbesserung der Symptome tritt sofort ein. Unmittelbar während der Behandlung kann es zu Hitze- und Druckgefühl, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Kribbeln der Kopfhaut, Rückenschmerzen und Angstgefühlen kommen [5]. Der Patient bleibt nach dem Eingriff mindestens eine Nacht zur Überwachung im Krankenhaus.

MRgFUS bietet gegenüber anderen nichtmedikamentösen Verfahren, speziell im Vergleich zur Tiefen Hirnstimulation, einige wesentliche Vorteile:

  • Die Behandlung des Tremor mittels MRgFUS zeigt sofortige Wirkung, ohne weitere Eingriffe und Behandlungsepisoden.
  • Durch die minimal-invasive Vorgehensweise werden Probleme wie Blutungen, Infektionen, etc. vermieden und Verletzungen des unbehandelten Gewebes reduziert.
  • Durch die Energie aus 1024 einzelnen Ultraschallsendern gibt es keine Einschränkungen beim Durchdringen des Gewebes – gleichzeitig bleiben durch die hohe Beschallungspräzision benachbarte Strukturen im Gehirn unverändert.
  • Die MRgFUS wird in nur einem einzigen Behandlungsschritt bzw. einer Behandlungsepisode durchgeführt, ohne wiederholte Eingriffe oder Krankenhausaufenthalte.
  • Es werden keine Implantate benötigt, wodurch Probleme und Eingriffe wegen Batterieermüdung, Fehlfunktionen und Implantatwechsel ausbleiben.
  • Unannehmlichkeiten einer wiederholten Überprüfung eines implantierten Systems und der Anpassung der Stimulationsparameter werden vermieden.
  • MRgFUS ermöglicht eine Echtzeitüberwachung der Therapie und vor der eigentlichen Gewebe-ablation durch gezielte und langsame Energiesteigerung ein modulierendes Austesten der Behandlungseffekte und ermöglicht eine patienten-individuelle Anpassung des Behandlungsplans inklusive des Zielgebiets, auch zur Vermeidung von unerwünschten Ereignissen.
  • Der Patient ist während der Behandlung bei Bewusstsein und kann dem Arzt Rückmeldung geben, was neben einer Therapieoptimierung auch zur Minderung von möglichen Angstgefühlen führt. Klinische Studien belegen ausführlich die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlungsmethode.

In der 2016 von Elias et al. publizierten multizentrischen, randomisierten kontrollierten Studie wurden Patienten mit mittelschwerem bis schwerem essenziellen Tremor, definiert durch einen Score ? 2 in den entsprechenden Items der CRST1, im Verhältnis 3:1 einer Behandlung mit MRgFUS oder einer Scheinbehandlung (sham) zugeführt. Kernergebnisse dieser Studie waren eine signifikante Verbesserung des Handtremors in der Interventionsgruppe nach 3 Monaten um 47% im Vergleich zur Shamgruppe. Die statistisch signifikante Besserung des Handtremors war nach 12 Monaten und 24 Monaten anhaltend. Die körperlichen Einschränkungen verringerten sich in der Interventionsgruppe nach drei Monaten um 62% gegenüber einer Reduktion von 3% in der Kontroll-gruppe – die Besserung in der MRgFUS-Gruppe war auch nach 12 und 24 Monaten anhaltend. Ebenso zeigte die Lebensqualität der mit MRgFUS behandelten Patienten nach 3 Monaten eine signifikante Verbesserung durch eine Reduktion des QUEST Scores um 46% gegenüber der Kontrollgruppe mit einer Reduktion um 3%. Unerwünschte Ereignisse in der MRgFUS-Gruppe, mit Anteil der behandelten Patienten: Gangstörungen (36%), Parästhesien (38%), kurzfristig anhaltende Kopfschmerzen (14%), Dysmetrie der Gliedmaßen (12%), Gleichgewichtsstörungen (9%), Geschmacksstörungen (5%), Fatigue (5%), Tinnitus (5%), kontralaterale Schwäche (4%), Dysarthrie (2%), Dysphagie (2%). Die Langzeituntersuchung zeigte, dass keine der unerwünschten Ereignisse sich nach 24 Monaten verschlimmerten.

Im Vergleich zu einer offen neurochirurgisch durchgeführten Prozedur fallen wesentliche, mit der offenen Operation und Hirnpenetration verbundene Risiken weg (Infektion, Blutung, Narkose, Sondenfehllage, Materialermüdung). Tatsächlich zeigt sich im klinischen Einsatz eine deutliche Reduktion des Blutungsrisikos.

Der neuartige Ansatz mit Kombination von MR und fokussiertem US verspricht höchste Genauigkeit und Sicherheit für die zu behandelnden Patientinnen und Patienten und lässt deutlich kürzere stationäre Verweildauern erwarten.


Literatur:

[1] Suchorska B, Ruge MI. Deep brain stimulation: current applications and future prospects. Discovery medicine. 2015 Dec;20 (112):403-11. PubMed PMID: 26760984. Epub 2016/01/14. eng.

[2] McDannold N, Vykhodtseva N, Jolesz FA, Hynynen K. MRI investigation of the threshold for thermally induced blood-brain barrier disruption and brain tissue damage in the rabbit brain. Magnetic resonance in medicine. 2004 May;51(5):913-23. PubMed PMID: 15122673. Epub 2004/05/04. eng.

[3] Sapareto SA, Dewey WC. Thermal dose determination in cancer therapy. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1984 Jun;10(6):787-800. PubMed PMID: 6547421. Epub 1984/06/01. eng.

[4] Rieke V, Butts Pauly K. MR thermometry. Journal of magnetic resonance imaging: JMRI. 2008 Feb;27(2):376-90. PubMed PMID: 18219673. Pubmed Central PMCID: PMC2780364. Epub 2008/01/26. eng.

[5] Elias WJ, Lipsman N, Ondo WG, Ghanouni P, Kim YG, Lee W, et al. A Randomized Trial of Focused Ultrasound Thalamotomy for Essential Tremor. The New England journal of medicine. 2016 Aug 25;375(8):730-9. PubMed PMID: 27557301. Epub 2016/08/25. eng.