Klinik und Poliklinik für Neurologie

Arbeitsgruppe Neurobiologie

(Leiter: Prof. Dr. med. U. Wüllner)

Die Arbeitsgruppe Neurobiologie beschäftigt sich mit verschiedenen Aspekten der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen mit besonderem Schwerpunkt auf den Ataxien (SCA), der Multisystematrophie (MSA) und der Parkinson Erkrankung (PD).

Im Zentrum unserer krankheitsbezogenen Forschungsprojekte steht die Untersuchung der molekularen Mechanismen der neuronalen Funktionsstörung und des neuronalen Zelltods bei diesen Erkrankungen im Vergleich zu normalem Altern.

In allen Projekten kommt der Expression der Krankheitsgene und der Aggregation der entsprechenden Proteine eine besondere Bedeutung zu. Epigenetische Regulation der Transkription durch Methylierung, Histonmodifikation und nicht-kodierende (miRNA) stellen die wesentlichen Arbeitsbereiche im Genexpressionsbereich dar; auf der Seite des Proteinabbbaus konzentrieren sich unsere Projekte auf Autophagie, ERAD und proteasomalen Abbau der teilweise unlöslichen Oligomere der Krankheitproteine.

KEY PROJECTS

Zur Zeit verfolgen wir drei Hauptforschungsprojekte:

Biochemie der Aggregation von PolyQ-Proteinen und Alpha - Synuklein (Dr.rer. nat. P. Breuer; Nature. 2011 Nov 23;480(7378):543-6. doi: 10.1038/nature10671) Chromatinmodifikation und regulatorische RNA der polyQ Erkrankungen (PD Dr.rer. nat. E. Evert; Hum Mol Genet. 2011 Aug 1;20(15):2928-41) Epigenetische Regulation der Alpha-Synuklein Expression (Dr.rer. nat. I. Schmitt; Eur J Hum Genet. 2012 May 23. doi: 10.1038/ejhg.2012.84. )

  • Biochemie der Aggregation von PolyQ-Proteinen und Alpha - Synuklein (Dr.rer. nat. P. Breuer)
  • Chromatinmodifikation und regulatorische RNA der polyQ Erkrankungen (PD Dr.rer. nat. E. Evert)
  • Epigenetische Regulation der Alpha-Synuklein Expression (Dr. rer. nat. I. Schmitt)

Key Publications

1: Kaut O, Schmitt I, Wüllner U. Genome-scale methylation analysis of Parkinson's disease patients' brains reveals DNA hypomethylation and increased mRNA expression of cytochrome P450 2E1. Neurogenetics. 2012 Feb;13(1):87-91. Epub 2012 Jan 12. PubMed PMID: 22238121.

2: Jowaed A, Schmitt I, Kaut O, Wüllner U. Methylation regulates alpha-synuclein expression and is decreased in Parkinson's disease patients' brains. J Neurosci. 2010 May 5;30(18):6355-9. PubMed PMID: 20445061.

3: Schmitt I, Wüllner U, van Rooyen JP, Khazneh H, Becker J, Volk A, Kubisch C, Becker T, Kostic VS, Klein C, Ramirez A. Variants in the 3'UTR of SNCA do not affect miRNA-433 binding and alpha-synuclein expression. Eur J Hum Genet. 2012 May 23. doi: 10.1038/ejhg.2012.84. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22617348.

4: Weng MK, Zimmer B, Pöltl D, Broeg MP, Ivanova V, Gaspar JA, Sachinidis A, Wüllner U, Waldmann T, Leist M. Extensive Transcriptional Regulation of Chromatin Modifiers during Human Neurodevelopment. PLoS One. 2012;7(5):e36708. Epub 2012 May 9. PubMed PMID: 22590590; PubMed Central PMCID: PMC3348879.

5: Koch P, Breuer P, Peitz M, Jungverdorben J, Kesavan J, Poppe D, Doerr J, Ladewig J, Mertens J, Tüting T, Hoffmann P, Klockgether T, Evert BO, Wüllner U, Brüstle O. Excitation-induced ataxin-3 aggregation in neurons from patients with Machado-Joseph disease. Nature. 2011 Nov 23;480(7378):543-6. doi: 10.1038/nature10671. PubMed PMID: 22113611.

6: Kumar S, Rezaei-Ghaleh N, Terwel D, Thal DR, Richard M, Hoch M, Mc Donald JM, Wüllner U, Glebov K, Heneka MT, Walsh DM, Zweckstetter M, Walter J. Extracellular phosphorylation of the amyloid ß-peptide promotes formation of toxic aggregates during the pathogenesis of Alzheimer's disease. EMBO J. 2011 Jun 1;30(11):2255 -65. Epub 2011 Apr 28. PubMed PMID: 21527912; PubMed Central PMCID: PMC3117653.

7: Synofzik M, Beetz C, Bauer C, Bonin M, Sanchez-Ferrero E, Schmitz-Hübsch T, Wüllner U, Nägele T, Riess O, Schöls L, Bauer P. Spinocerebellar ataxia type 15: diagnostic assessment, frequency, and phenotypic features. J Med Genet. 2011 Jun;48(6):407-12. Epub 2011 Mar 1. PubMed PMID: 21367767.

8: Hummel T, Fliessbach K, Abele M, Okulla T, Reden J, Reichmann H, Wüllner U, Haehner A. Olfactory FMRI in patients with Parkinson's disease. Front Integr Neurosci. 2010 Oct 28;4:125. PubMed PMID: 21120143; PubMed Central PMCID: PMC2991239.

9: Zheng B, Liao Z, Locascio JJ, Lesniak KA, Roderick SS, Watt ML, Eklund AC, Zhang-James Y, Kim PD, Hauser MA, Grünblatt E, Moran LB, Mandel SA, Riederer P, Miller RM, Federoff HJ, Wüllner U, Papapetropoulos S, Youdim MB, Cantuti-Castelvetri I, Young AB, Vance JM, Davis RL, Hedreen JC, Adler CH, Beach TG, Graeber MB, Middleton FA, Rochet JC, Scherzer CR. Global PD Gene Expression (GPEX) Consortium. PGC-1a, a potential therapeutic target for early intervention in Parkinson's disease. Sci Transl Med. 2010 Oct 6;2(52):52ra73. PubMed PMID: 20926834; PubMed Central PMCID: PMC3129986.

10: Bauer P, Stevanin G, Beetz C, Synofzik M, Schmitz-Hübsch T, Wüllner U, Berthier E, Ollagnon-Roman E, Riess O, Forlani S, Mundwiller E, Durr A, Schöls L, Brice A. Spinocerebellar ataxia type 11 (SCA11) is an uncommon cause of dominant ataxia among French and German kindreds. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Nov;81(11):1229- 32. Epub 2010 Jul 28. PubMed PMID: 20667868.

11: Kurz A, Double KL, Lastres-Becker I, Tozzi A, Tantucci M, Bockhart V, Bonin M, García-Arencibia M, Nuber S, Schlaudraff F, Liss B, Fernández-Ruiz J, Gerlach M, Wüllner U, Lüddens H, Calabresi P, Auburger G, Gispert S. A53T-alpha-synuclein overexpression impairs dopamine signaling and striatal synaptic plasticity in old mice. PLoS One. 2010 Jul 7;5(7):e11464. PubMed PMID: 20628651; PubMed Central PMCID: PMC2898885.

12: Minnerop M, Lüders E, Specht K, Ruhlmann J, Schimke N, Thompson PM, Chou YY, Toga AW, Abele M, Wüllner U, Klockgether T. Callosal tissue loss in multiple system atrophy--a one-year follow-up study. Mov Disord. 2010 Nov 15;25(15):2613-20. PubMed PMID: 20623690; PubMed Central PMCID: PMC2989455.

13: Breuer P, Haacke A, Evert BO, Wüllner U. Nuclear aggregation of polyglutamine-expanded ataxin-3: fragments escape the cytoplasmic quality control. J Biol Chem. 2010 Feb 26;285(9):6532-7. Epub 2010 Jan 11. PubMed PMID: 20064935; PubMed Central PMCID: PMC2825449.

14: Mueller T, Breuer P, Schmitt I, Walter J, Evert BO, Wüllner U. CK2-dependent phosphorylation determines cellular localization and stability of ataxin-3. Hum Mol Genet. 2009 Sep 1;18(17):3334-43. Epub 2009 Jun 19. PubMed PMID: 19542537.

15: Wullner U, Neef I, Tur MK, Barth S. Targeted delivery of short interfering RNAs--strategies for in vivo delivery. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2009 Jan;4(1):1-8. Review. PubMed PMID: 19149683.

16: Rakovic A, Stiller B, Djarmati A, Flaquer A, Freudenberg J, Toliat MR, Linnebank M, Kostic V, Lohmann K, Paus S, Nürnberg P, Kubisch C, Klein C, Wüllner U, Ramirez A. Genetic association study of the P-type ATPase ATP13A2 in late-onset Parkinson's disease. Mov Disord. 2009 Feb 15;24(3):429-33. PubMed PMID: 19097176.

17: Pieper HC, Evert BO, Kaut O, Riederer PF, Waha A, Wüllner U. Different methylation of the TNF-alpha promoter in cortex and substantia nigra: Implications for selective neuronal vulnerability. Neurobiol Dis. 2008 Dec;32(3):521-7. Epub 2008 Sep 30. PubMed PMID: 18930140.

18: Seyfried J, Wüllner U. Inhibition of thioredoxin reductase induces apoptosis in neuronal cell lines: role of glutathione and the MKK4/JNK pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Aug 3;359 (3):759-64. Epub 2007 Jun 4. PubMed PMID: 17559804.

19: Evert BO, Schelhaas J, Fleischer H, de Vos RA, Brunt ER, Stenzel W, Klockgether T, Wüllner U. Neuronal intranuclear inclusions, dysregulation of cytokine expression and cell death in spinocerebellar ataxia type 3. Clin Neuropathol. 2006 Nov-Dec;25(6):272-81. PubMed PMID: 17140157.

20: Evert BO, Araujo J, Vieira-Saecker AM, de Vos RA, Harendza S, Klockgether T, Wüllner U. Ataxin-3 represses transcription via chromatin binding, interaction with histone deacetylase 3, and histone deacetylation. J Neurosci. 2006 Nov 1;26(44):11474-86. PubMed PMID: 17079677.

21: Boeddrich A, Gaumer S, Haacke A, Tzvetkov N, Albrecht M, Evert BO, Müller EC, Lurz R, Breuer P, Schugardt N, Plassmann S, Xu K, Warrick JM, Suopanki J, Wüllner U, Frank R, Hartl UF, Bonini NM, Wanker EE. An arginine/lysine-rich motif is crucial for VCP/p97-mediated modulation of ataxin-3 fibrillogenesis. EMBO J. 2006 Apr 5;25(7):1547-58. Epub 2006 Mar 9. PubMed PMID: 16525503; PubMed Central PMCID: PMC1440312.


PD Dr. Bernd Evert
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